AI結合斷層掃描/拉曼頻譜分析　矽光子晶片化身醫療檢測利器

2020年農曆春節前夕，一個新型病毒引發全球性傳染病大流行，讓人們再次感受到，面對無聲無息的傳染病與看不見的敵人，我們需要更多工具與科技的協助，以對抗這些「疫情」。矽光子與積體電路能結合光電與半導體技術的優勢，應用醫學檢測光學同調斷層掃描(OCT)，進行高靈敏度細胞活體組織成像、血液凝固及老化因子檢測，以增進醫學檢測的準確性並大幅縮短檢測時間。

「基於矽光子技術之快速多模組醫學檢測研發與應用計畫」，以原創的玻璃披覆晶體光纖為增益介質，結合矽光子之微環型共振器、光開關與寬頻光耦合器的積成光路來展示高速掃頻雷射，再耦合至單模光纖，以建構出光學同調斷層掃描之生醫檢測平台。實現具5微米(μm)解析度之光學同調斷層影像，可降低繁複病理切片之需求，並藉由散射紋理分析以提供更多醫療樣本資訊，使得光學同調斷層掃描儀有機會擴展其應用。

矽光子結合生醫影像檢測

除了利用矽光子寬頻光源耦合器與結合稀土元素Cr超寬頻光放大器之快速掃描矽光子晶片，本計畫同時研製OCT檢測所需之快速掃描雷射光源、窄線寬拉曼頻譜用雷射光源、血液微流道之醫學檢測用晶片、晶圓鍵合等關鍵零組件及技術，最後將整合成一完整系統並以AI智慧判讀來輔助分析量測到之生醫影像與光學頻譜。此外也將研製光波導陣列作為連接矽光子平台與各子計畫光電零組件(圖1)。

由台灣科技大學為主體組成的團隊，在本計畫的研究目標為架設OCT系統，並自行截取出斷層影像。為符合OCT所需的規格，因此元件必須達到工作中心波長1,310nm，頻寬為150nm。在OCT的設置上，從帶有兩個鉻支架的PDMS基層開始，為新設計準備玻璃光罩。並設置一條光纖通道路徑和Si微流道。微流道的設計寬度為20μm。並將兩種血液溶液和試劑在陣列結構的測試區域混合。而後進行拉曼光譜的設計，包括模具與玻璃光罩。微通道將被設計在矽晶片上，最上層設計直徑為125μm的光纖通道，並使流體流向測試區域。

從系統面來觀察，本計畫將發展具有光學斷層掃描與拉曼頻譜分析之快速多模組矽光子醫學檢測；而就模組面而言，將開發矽光子共振/調變/耦光、醫學檢測晶片、掃頻雷射(圖2(a))等模組；就實際應用面來看，本研究計畫將發展活體組織成像、血液凝固及老化因子檢測技術。

快速多模醫學檢測平台

OCT系統具有非侵入且高解析度即時斷層掃描影像的特點，提升影像解析度能有效提升檢測準確率。而在多維度掃描待測樣本中，其縱向解析度相當重要，縱向解析度的高低會影響到待測樣本縱向結構的分析結果，為了得到較高的縱向解析度，以特殊設計的寬頻(Broadband)耦合器替代傳統較小頻寬的耦合器，並導入低同調波長寬頻光源，使得此系統對細胞掃描的縱向解析度成功達到5μm。

另外，傳統機械式OCT系統體積較大，採用矽光子與積體電路可以有效縮小體積；目前OCT系統檢測時間需7~8秒，矽光子OCT系統快速掃描可將時間壓縮到1/10,000~1/1,000秒，結合人工智慧的深度學習更可以將快速掃描的準確率提升到80~90%。

光學同調斷層掃描及光源開發

OCT及Raman檢測技術合併是聯結OCT、拉曼、快速建立大數據資料庫及AI機器學習(即時檢測與定量分析)，可提高偵測靈敏度與特異性之分辨力。OCT之橫向解析度大致由透鏡之數值孔徑(NA)決定，可配合縱向解析度及待測檢體所須之景深，加以選擇適當之數值孔徑，對1.3微米之OCT中心波長而言，3~5微米之橫向解析度可以0.2~0.5之數值孔徑達成。

發揮掃頻式OCT檢測技術優勢，針對血液檢體或淺層皮膚組織，欲達高解析細胞影像分析，雖以Full Field OCT較適切，但是須克服OCT探針與微流道晶片或矽光子晶片接觸面之雜散光對二維CMOS Sensor之光飽和效應，除非加入折射率匹配液做接觸式檢測，不符OCT探針與上述各晶片之非接觸式檢測目的。目前國際上在眼科OCT，有約5微米解析度之技術，但在內視鏡OCT上，則只有約10微米之解析度，本計畫規畫之掃頻式OCT，在內視鏡及套管式OCT之應用上，可達3~5微米之解析度，領先國際上現有技術。

冠狀動脈內易破損斑塊(Vulnerable Plague)與老化因子之快速、精確檢測，本計畫可對冠狀動脈內易破損斑塊做精準的風險評估，然後執行體外血液老化因子之檢測，預期降低心血管重症風險，進行臨床試驗規畫。預計以四年研究期間達成對體外血液內老化因子之掃頻式OCT結合拉曼散射檢測。

血液凝固因子及老化因子檢測

而基於矽光子技術之血液凝固因子及老化因子的醫學檢測晶片系統研製與系統封裝研究部分，計畫2022年之前開發出具立體結構3D微流道合併矽光子晶片，能聯結並調和OCT與Raman光源，完成生醫感測目的。另外，微流道尺寸之研究規格與產業應用規格相同。國外尚未出現以晶圓鍵合技術完成3D微流道之技術，計畫2022年達成3D微流道技術之成熟量產。

拉曼頻譜光源開發與生醫影像數據AI分析

拉曼光譜可用來偵測蛋白質，雷射光能大幅增強Raman Scattering的訊號強度，以雷射為激發光源的拉曼光譜法也被廣泛地應用在生物及生化分子的研究上。因為雷射束的直徑在它的聚焦部位通常只有0.2~2毫米，而且拉曼顯微鏡物鏡可將雷射束進一步聚焦至20微米甚至更小，可分析更小面積的樣品。

Raman光譜中的頻率、強度及偏振等均帶有散射物質的性質，從這些資料可以得知物質的結構。拉曼光譜對動物組織和細胞進行研究可用於醫學診斷為癌症診斷和機理分析提供重要的訊息和數據。

另外，OCT影像數據分析透過類神經網路的基本組成單位為「類神經元」，彼此間相連形成一個網路，以便資料傳遞。理想上，當餵入的資料越多，其所受的訓練越多，會慢慢提升其準確率。針對OCT影像分析與細胞辨識，計畫將採用卷積神經網路(Convolutional Neural Network, CNN)與生成對抗網路(Generative Adversarial Network, GAN)這兩個深度學習網路技術，來學習辨識組織中病變或癌化的細胞。在訓練的初期階段，將著重在辨識細胞的基本型態為主，包括細胞體與細胞核範圍的標示(圖2(b))；在可以準確標示每個細胞後，將再加入正常細胞與病變細胞的辨識，包括細胞核太大以及其他細胞型態變異等。

本研究偵測凝血因子之預測模型，規畫同時採用監督式學習與非監督式學習的機器學習策略，評估比較多種演算法對於拉曼光譜在此蛋白濃度量測應用的整體準確度表現，以及結合基因演算法解釋在頻譜中的對應位置做為凝血因子的生物標記。