造福醫檢OCT研發應用　矽光子改善醫療影像感測

本計畫以矽光子平台為核心建構多個光電與醫檢技術，其設計與研究深具學術價值及產業實用性。透過檢測特定血液凝血時間，可早期發現某些心血管疾病，血液凝固因子醫學晶片系統的開發成果將為人類健康狀況之檢視方法作出重要貢獻。拉曼頻譜光源之開發有助於國內生醫感測之發展。在光學同調斷層掃描方面，影像數據分析的智慧判讀將減少醫療人力做大量細胞標記的工作，也可輔助醫師判斷組織細胞是否有癌化或其他病理症狀。同時該矽光子元件平台系統可應用到醫療領域，讓醫護人員方便且快速完成病理檢測。細胞辨識深度學習網路除使用於同調斷層掃描影像外，還能應用到其他領域做細胞影像分析。

矽光子技術近年來的快速發展，除了在光通訊及資料中心的應用外，在OCT亦有很大的潛力。在近紅外波段中矽波導不吸收的波長範圍(亦即l>1.1mm)，寬頻的光耦合器、分波多工器、光調變器、光偵測器、陣列光波導(Array Waveguide)，均有機會大幅降低OCT系統的體積、價格。

隨著OCT光源頻寬的突破，細胞級的量測解析度成為可能，OCT由細胞/組織的生理結構、細胞間的交互作用、生理訊號的激活路徑乃至結合雷射治療，均有很大發揮的空間，尤其生理結構上的微小變化，經常比組織的功能惡化/喪失更早發生，因此OCT在早期疾病/癌症的診斷上特別有臨床效益，提供了發展的契機。

矽光子元件平台開發設計

矽光子元件對於使用大量低成本製造技術的光電積體電路特別有吸引力，更由於其在1,310nm和1,550nm附近的光通訊波段的高穿透性，矽是一種可以實現低光損耗之被動光學元件的優質材料。也因為矽材料能階波長是小於近紅外光，因此不是光通訊之光源和偵測器的選項，III/V材料或鍺將是必要結合的條件。在光電積體電路中使用的光偵測器需要高速度、高效率和低暗電流，同時也必須是以光波導來連結光訊號，而不是以表面方式的光耦合，因此用於製造光偵測器與光波導的製程必須是相容的。

為了克服IMEC MPW(Multi Project Wafer)密度問題，本文提出DCR(Dual Channel Router)之陣列波導光柵，如圖1所示。在固定光源之FWHM(Full with at Half Maximum)條件下，SD-OCT輸出波長數愈多，可分析的影像穿透深度將更大，此設計可有效提升兩倍穿透深度。

800nm及1,300nm同調斷層掃描雷射開發

800nm掃頻雷射

利用KTN晶體對於電訊號的快速反應以達偏折光大角度的調製，預期以電控方式達到高速且寬頻的掃頻式雷射。圖2為掃頻式摻態藍寶石晶體光纖雷射的架構圖，雷射共振腔自晶體光纖入射端至光柵共23cm，晶體光纖長度為1.6cm，訊號光之極化方向分別與KTN內電場方向、閃耀光柵之結構方向平行，施以一定頻率的交流電壓於KTN，使偏折光於閃耀光柵上高速來回掃描。掃頻雷射之最大可調頻寬，由輸入KTN的交流電壓峰對峰值決定，而根據中心波長不同，最大可調頻寬也因色散而有些許不同。

1,310nm掃頻雷射

光柵式可調波長雷射系統之外腔式雷射架構如圖3所示，本文選用反射式光柵以符合線型共振腔的設計，在Littrow架構下訊號光只會經過光柵一次藉此減少腔內損耗，光柵密度選用1,050Grooves/mm，以提高光柵的濾波能力(Filter Bandwidth)，並在表面客製化鍍金取代原有的鋁金屬膜層以提高光柵表面對於近紅外波段的反射率，Littrow架構下的訊號光波段繞射效率在TM極化方向上，此光柵提供的高繞射效率波段符合此增益材料的增益區間，繞射效率在1,300~1,600nm之間約為97%，在1,233~1,648nm波段其繞效率大於95.6%，此波段內的腔內損耗和平面鏡外腔式雷射相近，可以預測以此光柵作為可調波長元件會得到寬頻的可調波長雷射。 

PMMD 3D微流道/特殊噴砂實現矽基微流道

本研究已經完成PMMA和Silicon之3D微流道蝕刻和鍵合技術，使用CO₂雷射透過光學路徑架設，可將雷射光束直徑調整為100~800μm範圍，進行矽基尺寸切割，於電腦繪圖軟體進行微流道3D模型建置，再將微流道路徑、血液溢入孔等資訊，輸入雷射蝕刻機進行製作。製作參數與流程，使用25W能量、速率300μm/1s。製作完成後使用AOI觀察微流道的形貌與深度。此雷射束直徑大約200~300μm。經過AOI影像確認，CLS影響蝕刻品質因素：光束直徑能量過大、蝕刻速率過慢等因素，導致邊緣燒結，造成微流道直徑比雷射光束大，需要雷射參數調整，進行尺寸調整。研究中需要避免試片四周圍產生邊緣燒結或是圓孔邊緣崩塌，會影響後續血液檢測於微流道內的流動效能(洩漏)，正面孔和微流道之側孔周圍非常平滑，無任何因熱能所造成之邊緣崩塌，且微流道表面凹槽非常平順，邊緣無任何燒結後塊狀物產生，並且將AOI觀測儀調整與水平面呈現10°夾角，3D微流道寬度1.046mm。Silicon之3D微流道蝕刻技術，使用CLS蝕刻、黃光製程、特殊噴砂技術實現3D矽基-微流道孔位製作。首先進行孔位確認，流程為：晶圓覆蓋光阻→曝光→顯影→精密噴砂→光阻去除→切割膠膜貼晶片→雷射切割、劈裂，獲得成品，如圖4(a)之光罩圖所示。最小加工孔位為0.65mm使用Disco—DFL7160雷射機台進行切割，條件為：10mw、Feed Speed：300mm/s。每一片矽晶片尺寸為34mm×34mm，如圖4(b)所示。避免黃光製程時蝕刻孔位與PMMA層之孔位產生錯移，於光罩製作時加入上下兩點對位，造成Silicon層蝕刻後產生不可挽回的錯誤，本研究使用軟板光罩用意於此。加上蝕刻完畢後，需要針對8吋晶圓，進行34mm×34mm半成品進行劈裂；再次研究中使用光罩表面預先設計的基礎原點，使用Disco—DFL7160進行切割，條件為：15mW、Feed Speed：150mm/s，降低移動切割速率是避免劈裂過程中，雷射位移量過大或是雷射能量傳導至矽晶表面產生熱量不一致，進而導致矽晶片切割邊緣產生不平整或是崩裂或是通孔變形，如圖4(c)和(d)AOI影像所示，矽基通孔完整無損傷。接續研究中需要用Silicon之3D微流道蝕刻技術，使用CLS蝕刻、黃光製程、特殊噴砂技術實現3D矽基-微流道孔位製作。

拉曼頻譜檢測光源之開發

本文利用半導體光放大器的特性，其具有能夠作為泵激光源與放大的功用，利用其特性製成光纖環形雷射，產生波長為1,060nm的雷射作為訊號光，搭配基於MOPA架構製成的摻鐿光纖放大器來達到高功率摻鐿光纖雷射的目標，示意架構如圖5。首先介紹訊號光的架構，透過半導體光放大器作為泵激源與增益介質的結合，經過循環器進到布拉格光纖光柵中選擇波長，再經由分光器將光分為10%輸出、90%繼續增益，最後經過光隔離器確保光的行進方向。完成訊號光的製作後接著介紹放大器架構中的元件及其功能，使用(2+1)×1的光耦合器將兩個泵激光源與訊號光耦合進同一條光纖中，接著進入雙包層摻鐿光纖(YDF)進行泵激放大，此時輸出端若直接與單模光纖進行熔接會有嚴重的漏光，故最後在末端接上模場轉換器(MFA)，此元件透過在兩個不同模場直徑的光纖中間加入錐形光纖，能夠減少因為模場不同而造成的損耗，最後以單模光纖輸出，透過光準直器能夠選擇適合的輸出光斑大小，至此整體架構形成。接著在接入摻鐿光纖放大器之前，本文在訊號光源輸出端接上了光隔離器，目地在於防止光輸入摻鐿光纖放大器所產生的自發放大輻射光回打導致元件損壞，輸入光源以-2.41dBm的功率接至摻鐿光纖放大器，可產生高達數百毫瓦的訊號輸出，放大後之雷射輸出OSNR為44.02dB，如圖6。

為了進行血液拉曼分析，需要搭配完整的量測架構，藉由參考相關資訊，本文預想出合適的量測架構(圖7)。使用半導體光放大器製作1,064nm環形半導體光纖雷射作為拉曼光源，當光源進入量測拉曼訊號的光路中，透過聚焦鏡將光源聚焦在樣品上，當光打到樣品產生拉曼散射，經過拉曼濾波片濾除雷射光並收集拉曼散射光到接收端，最後進到拉曼光譜儀中，接著光譜儀連接到載有拉曼光譜儀軟體的電腦產生拉曼光譜。

FF-OCT於角膜影像之分析

在眼角膜的檢測當中，建構高解析度的三維影像，可以提供臨床醫師更多的診斷資訊，對疾病做精準的判斷。例如：角膜各層結構之形貌與厚度，除此之外，角膜富含感覺神經，許多的系統性與眼表面疾病，皆與角膜亞基底神經之形貌變化有關。目前文獻上也報導了許多與角膜神經相關的疾病，例如：帕金森氏症、糖尿病與乾眼症。因此精確定量角膜亞基底神經形貌，就有機會對疾病進行早期的診斷。圖8為使用FF-OCT系統所掃描的檢體FVB小鼠三維角膜影像，可以清楚區分出角膜的五層結構。這五層結構分別為角膜上皮細胞層(Epithelial Cell Layer)、前彈力層(Bowman's Membrane)、基質層(Stroma)、後彈力層(Descemet's Membrane)與內皮細胞層(Endothelium Cell Layer)，接著將會逐層介紹掃描的結果，並針對各層結構進行影像分析。

本計畫案之亮點

I. 一般在SD-OCT的分波長器，均以等波長通道間隔(Constant Δλ)為主，在往後的影像資訊上，需要做數值估算，以呈現出SD-OCT深度資訊。本研究AWG不僅設計成Constant Δk，同時以雙向DCR(Dual Channel Router)方式，使1個AWG能有130個輸出波長。最後分光能量器將藉由Mach-Zehnder干涉儀形式來達到80nm寬頻效果。實驗結果顯示我們所設計的Constant Δk可以控制在5nm-1，同時Mach-Zehnder干涉儀形式之分光能量器，寬頻也能達到80nm，如此可顯著提升訊雜比，使晶片型OCT可以維持自由空間OCT的Axial解析度。

II. 團隊以矽晶片自行設計AWG來取代反射型光柵與使用IMEC Ge光偵測器(Photo-detector)，來取代傳統AWG、透鏡與線性感測光耦合元件(Charge-coupled Device, CCD)的組合功能，使高度積體與微小化成為可能。實驗結果顯示AWG與Ge光偵測器的設計是成功的，現有的量測結果為至少5dB的Crosstalk。如此使SD-OCT完全晶片積體化。

III. 團隊已完成優化掃頻雷射，達到高速、高解析的光學同調斷層掃描成像。近年來在矽光子技術的發展上，除了SOI技術有長足的進展，以Si₃N₄為基礎的矽光子技術，亦是國際上相當熱門的方向，以Si₃N₄為材料之光波導，其透明範圍甚至可達可見光之波段，因此，本年度除繼續提升1.3μm之掃頻速率亦將研發在800nm範圍之掃頻雷射，以摻鈦藍寶石(Ti：Sapphire)晶體做增益介質，其自發輻射之3dB頻寬可達180nm，但由於其較短之螢光生命期，不易有較寬之掃頻範圍，將由光學動態模擬分析其掃頻範圍之潛力，且由於中心波長較短，即使是120nm之掃頻範圍，亦可達成約4μm之OCT縱向解析度，對細胞級SS-OCT的實現，可有很大之助益。

IV. 以深度學習方式成功地在皮膚組織內辨識微血管，由於微血管的位置在更深層，比起表層的細胞核更加難辨。而且，紅血球細胞在流經微血管網路時是不連續的，因此常常見到同一組3D影像中，不同層的影像所見的微血管段落都不太一樣。由於具備準確微血管標示的OCT影像不易取得，為了解決訓練資料嚴重不足的問題，團隊發展了一套演算法，重組產生大量OCT的皮膚微血管資料。接著用重組資料來訓練深度學習模型，發現該模型可成功辨識真實的OCT皮膚影像中的微血管。因此，本文提出的方法同時解決了訓練資料難以準備、以及皮膚OCT影像中微血管辨識的問題。

V. 對於血液拉曼檢測光源，本團隊利用環形光纖雷射進行訊號光輸出，再輔以高功率主振盪放大器進行功率提升，已研製出比目前市售同波長之檢測光源更好的規格，如雷射功率、線寬、光訊噪比等皆有更大優勢。

(本文作者為台灣科技大學特聘教授兼電資學院副院長)