學術界多名教授組建矽光子研究團隊，透過本文加以說明如何建構矽光子元件平台及其應用；同時也利用深度學習建模方法，精進臨床影像辨識，進而實現快速多模組醫學檢測。
本文目標是將矽光子與積體電路技術，應用於醫學檢測光學同調斷層掃描(OCT)及血液凝因子檢測，開發超寬頻光放大器之快速掃描矽光子晶片。同時研製OCT檢測所需之快速掃描雷射光源、窄線寬拉曼頻譜用雷射光源、血液微流道之醫學檢測用晶片、晶圓鍵合等關鍵元組件及技術，最後整合成一系統並以人工智慧(AI)判讀分析生醫影像與光學頻譜，此整合系統期能達到大量快速生醫檢測的需求。積體光子學(Photonic Integrated Circuit, PIC)具有縮小體積尺寸特性，在晶片型OCT上具有極大潛力。傳統的SD-OCT系統乃倚靠Line CCD檢測器，由於是光藉自由空間(Free Space)傳輸的獨立光學元件，此檢測器在不犧牲性能的情況下無法將光元件輪廓變小，積體化光波導的光電偵測器可製作成為小面積的完整光譜儀。然而在SS-OCT為主的晶片型OCT方面，光源可在PIC上展現最佳的運用，光波長的掃描範圍以及速率皆可分別達到100nm與MHz以上。所有類型的OCT系統都可以受益於積體光子學帶來巨大的縮減。
矽光子元件平台在快速多模組醫學檢測之應用
研製具有150nm頻寬光耦合器之矽光子Mach-Zehnder干涉儀與矽線波導組成1,300nm之超寬頻快速掃頻雷射，將使用於光學同調斷層掃描之醫學檢測。干涉儀由四個寬頻光耦合器、切換入射干涉儀之光源光開關與Mach-Zehnder參考臂組成。矽光子晶片為快速多模組醫學檢測的核心元件，可與CMOS結合達到輕巧低價的目標。絕緣層上覆矽(Silicon-On-Insulator, SOI)基板近年來被廣泛應用於高速低功耗電子元件，其所產生的矽光子(Silicon Photonics)光波導更具備核心與包覆層之高折射率係數差特性，因此可大幅縮小元件體積，同時與互補式金屬氧化物半導體(CMOS)製程相互相容，有利於未來高密度光電積體電路的發展。因此藉SOI基板上置入光能量耦合器與陣列波導光柵，來將OCT積體化，已成為可以實現的方式。矽光子是一種CMOS相容的製程，為晶片型生物感測器提供了巨大的機會。如圖1所示，晶片型掃頻光源-OCT干涉系統可包括雷射、光功率耦合器、參考臂和光電偵測器，其主要目標是透過矽光子光波導組成的寬頻光功率耦合器Tandem MZDC，在理論上推導出使此OCT干涉系統之訊噪比改善24dB。目標是使得積體光子學技術在性能上與自由空間之OCT有相同表現。
圖1 矽波導光功率耦合器形成之OCT干涉系統
同調斷層掃描及光源開發
以原創的玻璃披覆晶體光纖，結合矽光子電光晶體達成高速之掃頻雷射，建構光學同調斷層掃描之生醫檢測平台，實現具5μm解析度之光學同調斷層影像降低繁複病理切片之需求，藉由散射紋理分析更多醫療樣本擴展其應用。藉由矽光子技術優化可調波長雷射，以達高速、高解析的光學同調斷層掃描成像，初步完成整體掃頻式OCT(Swept Source-OCT, SS-OCT)架構及初步測試。將逐步以矽光子元件取代，以縮小體積及優化其掃頻速度。為因應與矽光子晶片平台之耦光損耗及高速高頻寬掃描所須之高增益，將持續提升摻鉻晶體光纖的增益，使得掃頻速度可以達到50kHz以上，對約1,000pixel之OCT成像而言，50kHz之掃頻雷射，已達成每秒50張OCT影像之即時成像，足以應付大多數活體斷層掃描之所需。目前在1.4μm波段成功利用Cr4+:YAG雙包層晶體光纖作為增益介質，以半導體雷射作為泵浦源，實現一緊湊穩定的系統。目前已達成170nm的波長可調範圍如圖2所示，在250mW的半導體雷射激發下，達到最寬的可調範圍，此雷射之臨界值只有55mW，比現有文獻報導的低一個數量級，本雷射波長在1,350nm到1,520nm為連續可調。
圖2 寬頻可調波長Cr4+:YAG晶體光纖雷射輸出頻譜
在近紅外掃頻雷射的發展上，目前在800nm波段的摻鈦藍寶石(Ti:sapphire)晶體光纖雷射已可達高速掃頻之輸出，在10kHz的重複頻率下，可達180nm之掃頻範圍(715~895nm)，而在100kHz的高速掃頻下，亦可達145nm的掃頻範圍(730~875nm)，此二項成果均是在以摻鈦藍寶石晶體為增益介質的掃頻雷射上，優於文獻上最好的結果。
近年來在矽光子技術的發展上，除了SOI技術有長足的進展，以Si3N4為基礎的矽光子技術，亦是國際上相當熱門的方向，以Si3N4為材料之光波導，其透明範圍甚至可達可見光之波段，因此將強化在800nm範圍之掃頻雷射功率達20mW，以摻鈦藍寶石晶體光纖做增益介質，由於中心波長較短，即使是120nm之掃頻範圍，亦可達成約3μm之OCT縱向解析度，對細胞級斷層掃描的實現，可有很大之助益。在應用推展上，將先以全域式OCT(Full-field OCT, FF-OCT)為主，發揮2D CMOS感測器之高速及高畫素數優勢，以達FF-OCT之細胞級解析度以及即時掃描，可清楚解析人體活體皮膚的組織結構，例如皮膚表皮層與真皮層交界、眼角膜各層分界、組織細胞邊界與形貌，藉由高速的量測，位於微血管中的單顆紅血球流動變化也可被觀測，並且計算紅血球流速，本計畫都持續精進影像之擷取與解讀，以符合臨床應用之需求。
微流道之醫學檢測元件系統研究
將模擬、設計並製造新型微小微流道裝置，以檢測血液凝血時間。由光學同調斷層掃描和拉曼光譜兩種理論組成，可早期發現心血管疾病現象，同時發展晶圓鍵合技術結合不同製作程序檢測晶片，製作具有自動判讀且僅需極微量生物體液的試片，就能得到完善生醫數據資料的檢測晶片。以矽基板模板製作微流道，應用常壓電漿表面處理以滿足各種應用要求，製作矽光子電路為基礎之高產值生醫檢測晶片。
本文研究聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和雙面拋光(DSP)矽基板之快速，易於操作，無損和室溫的異質鍵合工藝。製作三明治結構的微流體裝置透過H2O電漿處理達到異質鍵合。分析了H2O電漿產生的三明治結構的異質鍵合，並研究了其對所形成的電漿中自由基和高電荷電子(e-)的鍵合以及鈍化現象的影響。PMMA和矽表面處理是在恆定的射頻(RF)功率和H2O流量下進行的，在這兩個過程中，電漿處理時間和功率都發生了變化。氣體流速處理導致電漿電離，水蒸氣從氫(H)原子和羥基(OH)鍵解離。自由能隨等離子體處理能力和氣體流速的增加而增加。提供一種理想的異質結合技術來製造新型的微流體裝置。
這項研究展示一種整合的新型血液處理微流體設備的異質鍵合技術，透過自由基聚合和接近於室溫的鍵合過程中分子OH鍵之間的相互作用，並且實現了微流體元件中使用的異質鍵合襯底。從異質鍵合介面的橫截面AOI系統圖像中觀察到了扁平無損的形態特徵，且鍵合品質強，無洩漏，微通道的穩定性高，介面結合品質是完美且無損的。該方法可對用於異質鍵合微流體產品的所有模型進行UV螢光模式測試，透過FE-SEM和HR-TEM確認沒有任何變形，如圖3所示。即使在室溫下，鍵合強度也增加。這適用於製造高品質、快速、低成本的微流控設備，用於快速檢查血液訊息。隨著生物醫學微流控設備領域的發展，透過多種材料的異質結合，快速、少量試劑和一次性測量設備在全血分析或是單血液成分分離和捕獲過程中獲取生物學訊息的應用成為可能。
圖3 a.微流道裝置鍵合介面；b.全血凝血拉曼檢測。
拉曼頻譜光源之開發與矽晶片耦合技術
設計1,064nm拉曼檢測光源利用主僕震盪(MOPA)架構，雷射光功率和波長皆可調節，並且在末端加上Collimator以調整光斑大小。藉由非彈性散射之拉曼頻譜觀察血液特性與細胞病變。利用半導體光放大器來構成環形雷射輸出，不需外加泵激光源便能構成環形雷射架構，在雷射輸出端加上摻鐿光纖放大器，以提升整體功率架構如圖4a所示。而實驗結果在SOA電流為185mA，且兩顆泵激電流為1.7A時，光功率可達230mW，放大後之光訊號訊雜比為53dB，放大器訊號增益為40dB。
圖4 a(左)使用MOPA架構之光纖雷射；b(右)12頻道之聚合物波導陣。
研製聚合物光波導與光纖陣列作為連接矽光子平台和各光電元的組件，輸入端為窄線寬與高功率的1,064nm光纖雷射光源，光纖雷射須透過模場轉換器(MFA)將雙包層光纖從纖芯轉換成Hi-1060之纖芯，接續透鏡光纖將之聚焦成3μm大小的光斑，將大部分的能量耦合至矽晶片。聚合物Waveguide與矽光子晶片Waveguide皆為正方形截面相當匹配，且矽線波導耦合端其折射率約為1.53，很接近聚合物波導折射率1.5，能降低匹配Fresnel反射，也不需要AR Coating可簡化製作程序。圖4b為12頻道之聚合物波導陣，聚合物光波導尺寸為3μm之正方形，輸出接收端的高分子波導，其間距相對於一般光纖陣列則更小，且面對大角度彎曲與溫度急遽變化之環境仍有相當好的傳輸效果。
深度學習辨識皮膚組織OCT影像中表皮細胞核/微血管
OCT由於多項優點近年來已廣泛應用於生醫成像中。然而由於深入組織內部後，受到訊噪比大幅降低，光靠人工進行影像判讀需要大量人力。因此建立一套自動化的系統協助進行影像處理分析，在當前的大數據時代是至關緊要的任務。本文採用深度學習建立模型來辨識人體OCT皮膚影像中的微血管網路。例如腫瘤的生長與周圍負責氧氣營養供給的微血管增生有很大的關係，藉由抑制微血管增生對某些癌症的治療有加乘的效果。此外近年來新興的微創手術移除組織內的病灶，若能在手術過程中即時定位組織內的微血管分布，則可有效減少出血、降低感染與腫瘤細胞移轉的風險。採用深度學習模型來建構OCT皮膚影像辨識系統。但在做模型訓練時，需要大量有正確標示的訓練資料，準備這些資料將耗費大量的時間人力。為了解決此問題本文採用了資料重組的方法。
在皮膚組織內微血管的辨識方面，由於微血管的位置在更深層，比起表層的細胞核更加難辨。而且紅血球細胞在流經微血管網路時是不連續的，因此常常見到同一組3D影像中，不同層的影像所見的微血管段落都不太一樣，如圖5(a)。為解決訓練資料的嚴重不足，團隊發展一套演算法，重組產生大量OCT的皮膚微血管資料如圖5(b)。接著用重組資料來訓練深度學習模型，發現該模型可成功辨識真實OCT皮膚影像中的微血管。
圖5 OCT的皮膚微血管資料
結論
本計畫以矽光子平台開發為核心衍生多個光電與醫檢技術，設計與研究具學術價值也具產業利用性。血液凝固因子醫學檢測晶片系統的研究成果將為人類健康狀況的檢視方法作出重要貢獻。透過檢測特定血液凝血時間，可早期發現某些心血管疾病。拉曼頻譜光源之開發有助於國內生醫感測之發展。OCT影像數據分析的智慧判讀將減少很多的生醫研究與醫療人力，不需要請專人來做大量細胞標記的工作，也可輔助醫師判斷組織細胞是否有癌化或產生其他病理症狀。同時這套矽光子元件平台系統可以應用到醫療領域，讓醫護人員方便且快速地完成病理檢測的工作。細胞辨識深度學習網路還能應用到其他不同的領域作細胞影像分析，而不只是OCT影像。
(本文作者為台灣科技大學特聘教授兼電資學院副院長)