醫療保健行業正清晰地處於一條走向預防性和個性化醫療路徑上。在為患者和醫療保健專業人員提供關於最合適的預防性或治療措施的過程中，對健康狀態的測量是必不可少的。不過，測量健康狀態的能力受制於收集此類數據所需儀器的複雜性、成本和尺寸，以及將數據變成可操作資訊所需的分析工作的複雜性。
但是，半導體技術一直善於以更低的成本提供極其複雜的儀器和數據分析工具。半導體技術可以進行調整，從而能使任何人隨時隨地以非常低的成本進行健康測量。
矽加工技術加持 高效複雜電子晶片登場
對當今醫療保健研究中的很多進展來說，關鍵主題是高度個性化的診斷和治療。不僅需要比現有技術更精確的全新測試，而且還需要能夠快速低成本地進行測試，從而能在任何需要的時候對所有患者進行測試和治療。並且這不能讓已經面臨嚴重挑戰的醫療保健預算承受過多壓力。更加精確和實惠的測試能夠讓治療更有效，因此能對醫療保健預算產生積極影響。
這對矽加工技術來說既是一個機遇，也是一個挑戰。
在過去幾十年中，業界已經可以採用更低的價格，大批量生產擁有更高性能的複雜電子晶片。並且在這個過程中，還得知如何讓矽與光一起發揮作用、如何讓矽具有生物相容性、以及如何進行微機械加工和微流體。所有這些都使用同一種成本高效的製造工藝。
現在，矽元件已可縮小到細胞和生物分子的量級。該技術是對大量生物標誌物進行低成本、靈敏和特定測量的一種最有前景的解決方案(圖1)。
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| 圖1 未來將需要進一步縮小晶片構造模組的尺寸，從而在大型伺服器工廠中實現更快速和更優質的資料通訊、計算和存儲。 |
矽光子學穿針引線 醫療保健方案邁大步
您可能每天都會使用光子學：玻璃纖維能讓您順暢地使用互聯網和觀看電視，不會出現任何問題。這些纖維能在光的說明下傳送資料，這要比標準數位電纜內的傳輸更迅速和更節能。
您也可以在晶片上實現這一點。依靠超小的「纖維」和波導管結構，您可以在晶片上發送光線，並且讓它執行所有類型的任務，如傳輸和運算數據。這也可以用在生物應用中。的確，光是醫學診斷測試中使用最多的探針，只需想想顯微鏡和分光鏡即可。在光的基礎上，您可以計數和看到細胞、測量生物組織的特性、確定DNA序列等。相較於使用近紅外波長的資料通訊應用，生物應用使用的是可見光。
生物光子學是一個相對較新的研究領域，它對診斷、治療和隨訪來說將非常重要。醫師將能夠在無需使用大(螢光)顯微鏡的情況下分析組織樣本，並且能夠在沒有大分光鏡的條件下研究組織樣本。
製作能夠以高效可靠的方式執行醫療任務的緊湊型光學系統是一個巨大挑戰。如果您夠像電子電腦晶片一樣，用矽製作光電路，那麼就可能將光電路與電子電路整合到一起，從而打造一種智慧和緊湊的系統。實際上，在可見範圍內，氮化矽這類光子波導材料能夠輕鬆地與標準光電探測器、成像器和感測器陣列結合在一起。而且，這種結合可以用成本非常低廉的方式進行批量製造，並且成千上萬的這種感測器系統可以並行工作，從而實現極高輸送量的測試。
基於光電混合晶片，人們可以打造革命性的醫療保健解決方案，並且其主要特徵是緊湊、智慧、低成本和容易使用。本篇文章將以微電子研究中心(imec)的工作案例解釋，這些工作在生命科學領域中整合了綜合光電子學的力量。
電子療法/大腦探針
醫療保健行業如何從矽技術中受益的一個示例是在可植入式電子領域，這類電子能夠進行測量，並且與神經和大腦細胞進行互動。
這類植入物可以用於治療用途。例如，已經有一種經過證明的被稱為「深部腦刺激」的技術，用於減輕帕金森氏症患者的顫抖。被稱為是電子療法(Electroceuticals)的其他技術旨在與遍布全身並且連接器官的末梢神經系統進行互動。這些技術的最終目標是開發一種技術，能用於提升患有神經退化性疾病、脊髓損傷、疼痛的人的生活品質。這些可植入式探針需要非常細、靈活和具有生物相容性的線，上面有數以千計的電極，用於傳輸和調製神經訊號。
同樣重要的是，我們需要那些能夠協助我們更好地理解這些電子療法效果的探針、能夠直接測量大腦中狀況的探針，用來探查健康的神經細胞如何中繼轉發訊號以及對外部刺激做出反應，以及這種機制是如何被阿茲海默症這類神經退行性疾病扭曲。透過打造這類突破性的探針，我們可以測量活體動物腦細胞的活動。基於矽的探針擁有的整合電極和訊號處理能力要多於迄今為止的可能水準。探針能夠以一種前所未有的詳細程度用圖表顯示大腦活動。
除了這些多電極探針，來自imec的研究人員為大腦研究工具箱又增添了另一種工具：一種能夠透過在腦細胞上照射光線來刺激腦細胞活動的探針。這種探針能用於「光遺傳學(Optogenetics)」，這是一種結合了遺傳學和光學的技術。光遺傳學在2010年被《自然》雜誌稱為是十年中的突破性發現之一，並且最近被世界經濟論壇評為十大新興技術之一。依靠這種技術，科學家們能夠將一串DNA添加到能夠讓細胞變得對光敏感的遺傳物質中，從而挑選出一種特定類型的細胞。來自螢光藻類的這種DNA能夠指導細胞合成一種蛋白質，在腦細胞膜中形成一種離子通道。並且這種離子通道對光敏感：具備特定波長的光能夠讓通道打開或關閉，從而改變相關腦細胞的腦電活動，同時保持其他細胞不變。
imec利用兩類蛋白質對它使用的「閃電」神經探針進行了微調，這兩種蛋白分別是紫紅質通道蛋白(Channelrhodopsin)和嗜鹽菌視紫紅質蛋白(Halorhodopsin)。第一種蛋白能對藍光(470奈米)起反應，並且增加細胞的電活動；第二種能對黃光(590奈米)起反應，並且降低細胞的活動。這種技術可以在體外或體內使用，用於非常精準和局部地刺激腦細胞，並且測量刺激的效果(圖2)。這是一種讓大腦研究人員瞭解大腦複雜性的獨特工具。
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| 圖2 依靠矽技術，人們可以製作用於治療和大腦研究的神經探針，其中它們的整合電極、光子波導管和訊號處理要多於標準神經探針。 |
DNA測序
在可預見的時間內，確定某個人的遺傳密碼將像做CT掃描一樣普通。每個孩子都將能夠從出生開始就擁有自己的遺傳護照。實際上，透過對母體血液中的胎兒DNA進行產前測試，就能在分娩前對孕婦進行分析。這將成為一個健康生命的基礎，而且，能在一生中進行多次「測序」。DNA測序將變得如此精確，以至於您將能夠利用一個血液樣本來尋找來自腫瘤或傳染病的「稀有」DNA。DNA測序就是生命的數位化。
imec正開發能夠在最少的預備步驟內用一種大規模並行方式讀取DNA分子的矽光子晶片。有了這些晶片，DNA測序就能成為一種例行診斷測試。測序裝置的成本現在已經在下降，每小時能夠分析的DNA數量(即輸送量)也在增加。該研究中心透過其在奈米光子學、互補金屬氧化物半導體(CMOS)感測器、整合和晶片生產領域中的專長來完善這種裝置，並且與各個主要市場參與者開展這方面的合作。例如，imec和Pacific Biosciences合作，已經能夠將其裝置成本降低50%，並且其晶片能生成7倍以上的資訊。
除了降低裝置成本和增加輸送量之外，「長讀取」可以讀取長的DNA鏈。這與早前的技術形成了對比，因為之前DNA會被分成小塊、進行相乘，然後還需要複雜的生物資訊演算法來恢復資訊。「長讀取」的優勢是可以比之前更精確和快速地將一個人的完整基因圖譜拼湊在一起。它還讓人們能夠探測結構性變異。這些是在特定位置的基因組中重複的代碼片段。這種模式中的任何異常可能也會導致健康問題。
市場上存在各種不同的技術，也有各種形狀和尺寸的裝置，包括在Pacific Biosciences使用的那類大型DNA測序裝置，以及像Oxford Nanopore Technologies推出的MinION這類的小型手持裝置。不同的裝置將能夠共存，每一種都面向不同的市場。如果想在偏遠地區測試像伊波拉病毒這類的疾病，小型的可穿戴裝置可能就非常重要，反之，大型裝置能夠用於快速準確地產生完整基因圖譜。在所有這些情況中，光子晶片技術就尤為重要，能讓這些系統變得更緊湊、更快速和更便宜。
細胞檢查/分選
第三個基於矽的生命科學創新示例是imec正在開發的細胞分選儀晶片。這是一種晶片大小的探測器，能夠以比現有工具更快速和更便宜的方式，發現血液或尿液樣本中的稀有細胞。此外，這種「液體活檢」診斷工具將比現有工具更加緊湊，並且比介入性活檢更易於使用、更加微創。其中的秘訣在於它智慧地融合了矽光子技術、無鏡顯微鏡和超小蒸汽泡。
它將能夠使醫師在忙碌中進行複雜測試，如篩選患者血液樣本中的血細胞。想像一下，有一名腫瘤科醫師，他能夠立即知道患者血液中是否有腫瘤細胞在流動，這是腫瘤轉移的一個潛在訊號。醫師將能夠在患者化療後定期檢查血液中的腫瘤細胞數量是否已減少，以及治療是應當繼續進行還是要改變。如果活檢不再那麼疼痛並且能夠更早發現腫瘤轉移，已治癒的患者會欣然接受定期血液篩查。
這樣一種高輸送量的「細胞分選儀」晶片不僅能夠實現更快速的診斷，還能夠實現一種隔離腫瘤細胞的簡單方式，從而對細胞的DNA進行測序，並且開始一種基於特定腫瘤類型特徵的治療。由於治療癌症就像是追趕一個能夠自己變異的移動目標，對調整治療方法來說，定期對這些稀有細胞進行測序就變得日益重要。或者當用於幹細胞療法時，其中患者的細胞被用於根據治療來培植和分化新類型的細胞，這種晶片可以用來檢查細胞的數量，以及過濾出可能對患者有害的細胞。
為了視覺化和識別細胞，細胞分選儀使用光波導來測量細胞訊號。波導能夠在細胞穿過流體通道時逐個照亮這些細胞。通道下面放置的一個圖像感測器能夠捕捉穿過細胞的光線發射或散射模式。
一種微流體開關用於分離各種類型的細胞。這個開關基於小型的星狀加熱元件。這些加熱元件能夠製造蒸汽泡，推動細胞進入正確的通道。用這些射流生成器進行分選時，每個細胞要花大約100微秒。這種裝置的巨大優勢是快速以及不使用任何活動元件，能夠實現穩健和自動化的細胞處理。
如果考慮可以透過矽晶片技術實現的並行化，那麼關於細胞分析儀的這種概念和原型就變得極其強大。第一種原型擁有一個微流通道，而將這種設計擴展至數十個甚至數百個能夠並行發揮作用的通道是一種相當簡單的事情，從而能夠分選數萬個甚至數百萬個細胞。利用這種方法，就可能在細胞分析和分選方面實現前所未見的輸送量。
(本文作者為imec生命科學技術專案主任)